摘要 人用经验对于中药新药研发具有重要意义， 2023 年国家药品监督管理局发布《中药注册管理专门规定》，明确提出鼓励在中医临床实践过程中开展高质量的人用经验研究，获得支持注册的充分证据； 同时对人用经验研究应 符合相关要求， 并接受药品注册核查。中药人用经验研究的质量直接决定了证据的可靠性。该文从开展人用经验研究 的基本要求、组织管理、药学关键信息、研究科学性、风险管理、伦理合规性及研究实施等方面论述中药人用经验研 究的质量要求，提出针对不同研究目的、研究阶段和研究类型，在质量要求和注册核查关注点上区别对待。在保证数 据真实性基础上，对于回顾性研究数据重点关注数据是否存在完整性问题，对于前瞻性研究数据重点关注数据是否存 在影响研究结论的规范性问题。人用经验研究作为药品注册资料是在有关监管范围内，研究者要牢固树立法规意识， 避免发生严重质量问题。规范化开展中药人用经验研究需要监管部门、申办者、研究机构和研究者共同的努力， 建立 一套基于中医药临床特点的研究质量管理体系。
中药人用经验通常在临床实践中积累，具有一定的规律性、可重复性和临床价值，包含在临床用 药过程中积累的对中药处方或者制剂临床定位、适用人群、用药剂量、疗效特点和临床获益等的认识 和总结[1]。人用经验对中药新药研发具有重要意义，近年来为中药研发同行广泛接受，并被监管部门 重视。2019 年颁布《关于促进中医药传承创新发展的意见》 ，人用经验首次出现在 官方文件中 。2020 年国家药品监督管理局发布《关于促进中药传承创新发展的实施意见》 ，明确中 药注册审评采用“三结合” 的证据体系。2022 年国家药品监督管理局发布《基于人用经验的中药复方制 剂新药临床研发指导原则》 ，明确基于人用经验的中药新药临床研发路径 。2023 年 2 月 10 日国家药 品监督管理局发布《中药注册管理专门规定》（以下简称《专门规定》） ，明确提出鼓励在中医临床 实践过程中开展高质量的人用经验研究，获得支持注册的充分证据，在一定条件下人用经验可用于申 请豁免非临床有效性研究、申请豁免Ⅱ期临床试验、作为支持产品上市的依据、增加功能主治等[1] 。 《专门规定》发布后引起业内高度关注，从政策上支持人用经验证据用于注册申报，将缩短中药新药研发周期，对于中药新药发展是重要的利好政策。中药人用经验研究的质量直接决定了证据的可靠 性，在《专门规定》中明确提出申请人应当对资料的真实性、可溯源性负责，人用经验的规范收集、 整理与评估应当符合有关要求。作为支持注册申请关键证据的人用经验数据， 由药品监督管理部门按 照相关程序组织开展相应的药品注册核查，因此保证中药人用经验研究的质量十分重要。
目前，我国支持新药研发的临床试验以企业发起为主，其监管体系发展较为成熟 。医疗卫生机构 开展研究者发起的临床研究，研究类型和数量较多，一般用于研究疾病的诊断、治疗、预后、病因等 方面，不以药品、医疗器械等产品注册为目的，但存在质量参差不齐、规模较小等问题，而且在方案 设计、伦理审查能力及质量管理方面还有待提高，暂不能为新药研发起支撑作用[2]。中药人用经验研 究可借鉴两者的优势，使得中药新药研发更具有灵活性。同时高质量中药人用经验研究需要监管部 门、申办方、研究机构、伦理委员会和研究者共同努力，加强监管和建立有效的质量管理体系，才能 获得高质量的人用经验证据支持新药研发。本文基于目前关于中药人用经验研究相关政策基础，参照 《药物临床试验质量管理规范》《人用药品注册技术要求（国际协调会） 临床试验管理规范》《医疗 卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》和相关文献，论述中药人用经验研究的质量 要求，为规范开展中药人用经验研究提供思路，并为相关部门制定监管政策提供参考。
1 基本要求
作为药品注册资料，人用经验研究应保证研究过程规范，数据和结果的科学、真实、可靠，保护 受试者的权益和安全。从方案设计、组织实施、记录、分析、总结和报告全过程贯彻质量理念，遵守 相关法律法规，遵守伦理原则和利益冲突回避原则，保护患者的隐私，使研究结果科学可靠。
2 组织管理
开展人用经验研究的医疗机构应当经卫生行政部门批准，取得医疗机构许可证。应具备相应设施
设备，检定、校准和日常维护符合要求。人用经验研究各环节参与人员应具有执业资格，具有相应的 教育、培训和工作经验。应有充足、合法的研究经费来源，避免因研究经费不足导致实施质量下降 ， 应有受试者补偿或赔偿机制，保护受试者权益和安全，避免医患纠纷等问题[3]。如是申办方发起的研 究，研究者和医疗机构应与申办方签署合同，约定研究期间相关权利与义务，保存相关文件和记录。 涉及其他部门或单位进行的研究、检测等工作，被委托方应具备相应的研究条件和资质，需签订委托 协议/合同，对委托方和被委托方的责任义务予以明确。如果是研究者发起的人用经验研究，应经所 在医疗机构批准；如果是医疗机构发起的人用经验研究，应组织专家论证后实施。
医疗机构应当指定内部管理部门承担人用经验研究的管理工作，对研究的全过程进行管理。遵循 伦理与科学性的原则，制定相关制度和标准操作规程，保证研究流程顺畅。建立质量管理体系，对研 究进行质量控制，设有专门的研究资料管理场所，保证原始资料储存的完整性和可溯源性。
3 药学关键信息
开展人用经验研究的前提是确保处方药味、用量和制备工艺一致，药学关键信息应可溯源[4] 。药 学关键信息包括处方药味（药材基原、药用部位、炮制等）及其用量、辅料、制备工艺、剂型、用法 用量等。如果人用经验研究对象是协定处方或临床经验方，应明确处方药味、剂量、煎煮要求和用 法， 以及饮片的来源；如果研究对象是医院制剂，应明确制剂的药材基原、药用部位、炮制和剂量， 批准的辅料和制备工艺、剂型和用法用量，并提供证明性文件或资料；如果研究对象是已上市药品， 应提高药品来源具有证明文件， 以及药品运输和储存符合要求相关资料。
4 研究科学性
开展中药人用经验研究前，应通过对拟开发处方调查评估，具有较好开发前景的组织专家对处方 进行论证，重视对处方、制剂已有的临床应用情况进行全面总结，形成初步的开发意见，包括但不限 于拟开发新药适用疾病、中医证型、目标人群、用法用量和疗程等人用经验资料，作为立项依据。应 坚持以临床价值观为导向，研发的治疗领域应聚焦中医药优势病种。避免选择临床定位宽泛、适应证 众多、临床价值不清晰、功能主治片面或者夸大描述的品种。避免出现与已上市药品组方类同、功能 主治基本一致的情况，若存在类似的已上市药品，需分析是否有疗效优势或治疗的特点，否则不合适继续开发[5]。
对中药人用经验研究方案设计应注重中药的特点，确定与中药临床定位相适应、体现其作用特点 和优势的疗效指标，包括对疾病痊愈或者延缓发展、病情或者症状改善、患者与疾病相关的机体功能 或者生存质量改善等。鼓励将真实世界研究、以患者为中心的药物研发等方法用于人用经验研究[1]。
5 风险管理
树立基于风险的研究质量管理理念，研究方案制定时应当明确保护患者权益和安全；在干预性人 用经验研究中要认真分析患者的临床获益与风险，合理判断研究的风险，制定风险管理计划。医疗卫 生机构和研究者应当对研究中可能出现的风险进行评估，具备与风险相适应的处置能力，对于不良事 件应及时处理、记录，发生严重不良事件应按相关要求进行上报，保护受试者的安全。
应事先认识到可能影响研究结果可靠性的关键环节和关键数据，并予以重点关注，特别是对于回 顾性数据；关键性数据采集、溯源、准确性和方案依从性可能严重影响研究结果，应制定标准操作规 程、数据管理计划和统计分析计划，预先设定质量风险的容忍度时，应当考虑变量的医学和统计学特 点及统计设计， 以鉴别影响数据可靠的系统性问题。
6 伦理合规性
开展人用经验回顾性研究时，应用已有的临床数据， 由于不进行治疗措施干预且不影响患者的常
规临床诊疗，经医学伦理委员会审查批准，开展研究时可以免除签署知情同意书， 同时要注意保护患 者隐私，对身份信息进行去识别化。前瞻性人用经验研究，无论是观察性研究还是干预性研究，知情 同意仍是受试者权益保护的核心，其临床研究方案应通过医学伦理委员会批准，获取受试者知情同 意，做好受试者权益保护。在人用经验临床观察中要特别注意临床决策诱导问题，避免研究者可能并 未根据患者病情选择合适的诊疗方案而选择研究治疗方案；或者给患者选择指定处方导致临床决策 偏倚，或者为了临床观察额外增加患者费用等，对于安全性事件应做到及时发现、处理和追踪随访 ，并判断不良事件与药物的相关性，属于药物不良反应及时按要求进行上报，发生严重不良事件时向医 学伦理委员会报告[6]。
7 研究实施
应用已有临床数据开展人用经验研究，按照研究方案、数据管理和生物统计有关要求执行，保证 数据质量和可溯源性；对于前瞻性人用经验临床观察、观察性研究或干预性研究的实施，则应遵守以 下要求。
7.1 一致性
临床数据记录文件应符合医疗机构管理要求，相关医疗记录载入门诊或住院病历，源数据和病例 报告表中的数据修改留痕，不得掩盖初始数据，应保留修改轨迹，并注明修改理由，修改者签名和注 明日期。病例报告表及其他报告中的数据准确、完整、清晰和及时，与源文件一致。源数据、病例报 告表、数据库及申报资料之间数据应一致。
7.2 可溯源性
知情同意、入组、病史或伴随疾病、访视、给药记录、病情记录、患者编号、给药周期、给药剂 量、给药方法和处方等信息应在源文件和/或医院信息系统中溯源。合并用药和合并治疗等可在医院 信息系统、医疗记录中或患者日记卡中溯源。医疗机构检验科、影像科、心电图室、内镜室等的医学 检查数据可在该机构的实验室信息系统、医学影像信息系统等信息系统或仪器设备中溯源。以研究者 评估得出的疗效和安全性数据的溯源有原始评估记录。以患者自评结果作为疗效和安全性数据结果的 溯源有原始评估记录。
7.3 方案依从性
在前瞻性研究中，应重点关注方案的依从性，包括研究过程中应遵守方案规定的纳入、排除标准 纳入受试者，避免重要观察指标缺失、药物依从性不足、使用违禁药物等重大方案违背情况的发生。 研究如涉及随机和盲法，应符合相关规定程序。
7.4 安全性信息处理与报告
研究者应完整记录、统计研发期间的不良事件、严重不良事件， 以及是否与处方、医疗机构中药 制剂或观察药物相关。发生不良事件、严重不良事件的患者得到及时合理的观察与治疗。开展人用经 验前瞻性研究除方案或者其他文件中规定不需立即报告的严重不良事件外，研究者立即向申办者或伦 理委员会书面报告所有严重不良事件，随后及时提供详尽、书面的随访报告。属于上市药品或医疗机 构制剂则应按照规定报告属地药品监管部门。
7.5 生物样品管理
研究如涉及生物样品管理，则生物样品采集、处理、储存、转运等应有相应的标准操作规程，各 环节的管理应遵守规定并保存记录。
8 数据管理和统计分析
首先要保证人用经验临床数据来源的合法合规，知识产权归属清晰，制定质量控制措施，保证数 据真实、准确、完整、可靠；建立数据采集和录入的标准操作规程，录入数据均应可以溯源，注意核 对录入数据与原始数据的一致性，提交数据应与原始资料保持一致[7]。由于人用经验数据来源于临床 实践，如收集的不是一段时间内所有病例，或随机选择的治疗病例，则可能产生选择性偏倚。如果疗 效指标为主观指标而未采用盲法，可能产生观察性偏倚。因此人用经验数据的偏倚和混杂的控制十分 重要，应采取严格措施减少选择性偏倚、信息偏倚和混杂，尤其是倾向性评价。对数据类型、结局评 价、偏倚评估、混杂因素及缺失值的逐一处理，经过数据治理后按照研究方案要求选择相关统计方法 进行分析[6]。
9 基于研究目的的质量要求
中药人用经验研究的研究类型和方法较多，研究目的、研究设计等不尽相同，但应以目标为导向，根据《专门规定》可申请豁免非临床有效性研究、申请豁免Ⅱ期临床试验、作为支持产品上市的 依据、已上市品种增加功能主治等[1] ，相应的人用经验研究目的见表 1。对于不同研究目的、不同研 究阶段按照统一的质量要求是不合适的，应针对不同研究目的在注册核查要求上予以区别对待。对于 申请豁免非临床有效性研究的人用经验，或作为已上市品种增加功能主治立题依据的人用经验，应予 以豁免药品注册核查；对于申请豁免Ⅱ期临床试验的人用经验，药品注册核查重点关注其真实性；对 于作为支持产品上市的依据或者已上市品种增加功能主治的人用经验，药品注册核查重点关注真实性 与一致性；对于在突发公共卫生事件紧急情况下申请上市许可或者增加功能主治人用经验，药品注册 核查满足真实性即可接受；无论哪类人用经验研究均需关注受试者保护。
人用经验数据可来源于回顾性研究或前瞻性研究，在质量要求和注册核查上也应予以区别对待。 在保证数据真实性基础上，对于回顾性研究数据重点关注数据是否存在完整性问题，对于前瞻性研究 数据重点关注是否存在影响研究结论的规范性问题。
人用经验与一般临床经验总结有显著差别，人用经验研究作为药品注册资料是在有关药品监管范 围内，所以研究者要牢固树立法规意识；凡编造临床数据、编造临床记录、故意损毁临床数据、隐匿 临床数据或者数据存储介质，属于涉嫌违反法律法规；无合理解释弃用部分临床数据、选择性使用临 床数据、无合理解释修改临床数据、隐瞒临床数据、关键研究活动或数据无法溯源、申报资料与原始 记录不一致， 以上情形影响研究结果评价，均属于严重的质量问题。
高质量的人用经验研究对于促进中药新药研发具有重要价值，规范化开展中药人用经验研究需要 监管部门、研究机构、申办者和研究者共同的努力；未来应建立一套基于中医临床特点的人用经验研 究质量管理体系（good human use experience practice ，GEP），以指导人用经验研究健康开展，促进 中药新药研发。
