摘 要： 通过系统梳理相关政策法规、指导原则和研究文献，结合笔者的中药研发实践，在中医药理论、人用经验、临床试验“三结合 ”中药注册审批证据体系模式下，重点思考了人用经验及其证据形成、人用经验证据支持儿童中药新药注册 和说明书变更几方面问题，提出了一些个人认识，供儿童中药研发相关各方参考， 以期充分利用人用经验证据，节约临床试验资源，加速儿童中药品种的研发进程。
2015 年以来，中国每年获准注册上市的中药新药数量呈个位数上升［1］，但是中药研发和生产的动力严重不足，儿童中成药的品种少、剂型少、规格少和标识少的“四少”状况，仍没有得到根本扭转。随着《关于改革药品医疗器械审评 审批制度的意见》［2］、《关于深化审评审批制度改革 鼓励药品医疗器械创新的意见》［3］和《关于促进中医药传承创新发展的意见》［4］等文件的相继出台，及 其“加快构建中医药理论、人用经验和临床试验相 结合的中药注册审批证据体系”［4］的提出，为促进中 药审评审批改革和加快中药新药上市提供了政策 支持，人用经验证据在中药注册审批中的应用，也 日益受到中药研发相关各方的高度重视 。 中药大多来源于临床实践，一般具有临床应用经验，能够在一定程度上为新药研发提供证据支持［5］，而儿童作为特殊群体，临床试验的开展又面临着伦理学挑 战和有创性检查的操作困难。为此，笔者系统梳理 相关政策法规、指导原则和研究文献，结合本团队的中药研发实践，对于人用经验及其证据形成、人用经验证据支持儿童中药注册和说明书变更几方 面问题，提出了一些个人认识，以期充分利用人用 经验证据，节约临床试验资源，加速儿童中药品种 注册研发进程。
1 人用经验及其证据形成
关于人用经验，迄今尚无统一定义。《中药注册 管理专门规定》（征求意见稿）将“中药人用经验”定 义为“在长期临床实践中积累的用于满足临床需 求，具有一定规律性、可重复性的关于中医临床诊 疗认识的概况总结 ”［6］。孙昱［7］提出中药新药多为 中药复方制剂，大多具有既往临床应用经验，即具 有可供评价的人用经验。张晓雨等［8］认为中药人用经验指在长期临床实践中积累的关于中医临床诊 疗认识的概况总结，但需要有一定说服力的临床数 据作为支撑。杨忠奇等［9］指出人用经验处方主要来 源于文献、医疗制剂、科研项目、协定处方、临床经 验方、民间验方等 。笔者认为从中医药理论、人用 经验和临床试验“三结合 ”中药注册审批证据体系角度，“中药人用经验”应指该品种除临床试验外所 有的相关临床实践、应用或研究信息。
人用经验，包括人用经验资料、人用经验数据和人用经验证据。通过对人用经验资料的收集、整 理和分析，形成人用经验数据，就可能得到能够支 持中药注册的人用经验证据。人用经验证据类型， 包括临床研究和文献研究 。临床研究又分为回顾 性研究和前瞻性研究 。前者，如回顾性病例报告、病例系列、病例对照研究、队列研究等；后者，如前瞻性病例系列、现况研究、队列研究、单臂临床试 验、随机对照试验（RCT）等。文献研究以文献综述和系统评价为主，包括公开发表或未发表的文献。 人用经验证据，可以来源于真实世界研究（RWS）、 既往的临床试验，以及文献资料等。
2 人用经验证据与儿童中药新药注册
现行《药品注册管理办法》（2020）［10］将中药注册分为中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂和同名同方药4 类。人用经验证可以支持其中大多情形的中药分类的注册审批。
2.1 儿童中药创新药
中药创新药包括中药复方制剂（1. 1 类），从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物及其 制剂（1.2 类）和新药材及其制剂（1.3 类）。人用经验 证据主要支持中药复方制剂的注册审批。
一般情况下，中药创新药的注册审批必须提供 确证性临床试验证据。按照《真实世界证据支持药 物研发与审评的指导原则（试行）》［11］，对于来源于名老中医经验方、医疗机构制剂等已有人用经验的中药创新药，可以考虑通过RWS 提供探索性临床证据，支持确证性临床试验的开展。
对于儿童中药创新药可以围绕目标人群、临床定位、用法用量、主要评价指标、样本量估算等试验 主要设计因素，选择包括 RWS 在内的各种研究类 型（观察性研究或试验性研究），开展人用经验的回 顾性或前瞻性研究，取得探索性临床证据，支持确 证性试验的开展。根据《药物研发与技术审评沟通 交流管理办法》［12］，在确证性试验开始前，申办者必须与国家药品审评中心（CDE）沟通交流并取得同意。
2.2 儿童中药改良型新药
中药改良型新药包括改变已上市中药给药途径（2. 1类）、改变已上市中药剂型（2.2 类）、中药增加 功能主治（2.3 类）和已上市中药生产工艺或辅料等 改变引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改 变（2.4 类）。人用经验证据对以上 4 类情形的注册审评，均可以起到支持作用。
2.2.1 改变已上市中药给药途径 一般认为改变中药给药途径的品种，需要充分说明新给药途径的 临床应用优势，至少应进行Ⅲ 期临床试验［6］。对于儿童中药改变给药途径品种，可以通过对原给药途 径人用经验的总结和研究，获得有效性和安全性证 据，作为对照，支持确证性临床试验的开展。
2.2.2 改变已上市中药剂型改变中药剂型品种 需要与原剂型比较能够体现出临床应用的优势和 特点，包括提高有效性、安全性或依从性 。对于生产工艺或辅料等有明显改变（或称质的改变）者，因药用物质及其含量均可能发生变化，安全性和有效性均需要重新评价，一般应按创新药要求，提供Ⅱ、 Ⅲ期临床试验资料［6］。
对于生产工艺或辅料等无明显改变、定位于提高依从性的儿童中药改变剂型品种，可以考虑通过 对原剂型人用经验的总结和研究，获得有效性和安全性证据，直接支持新剂型的品种注册，或作为对照，支持确证性临床试验的开展。
2.2.3中药增加功能主治中药增加功能主治分为剂量或疗程是否改变两种情形 。一般认为剂量或疗程有明显改变者，因可能影响其有效性和安全性，一般应进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验；而剂量和疗程无明显变化者，至少应进行Ⅲ期临床试验［6］。
具有人用经验的儿童中药增加功能主治品种，无论剂量或疗程是否改变，均可能通过对人用经验 的总结和研究，获得新适应症的有效性和安全性证据，支持确证性临床试验，甚或直接支持新适应症的品种注册。
2.3 古代经典名方中药复方制剂
古代经典名方中药复方制剂，包括按古代经典名方目录管理的中药复方制剂（3. 1 类）和其他来源 于古代经典名方的中药复方制剂（3.2 类）。 两者均无需开展临床试验，以中医药理论和人用经验评价药物有效性 ，通过专家审评委员会实施简化审批［4，10］。
对于其他来源于古代经典名方的儿童中药复方制剂的品种，应简要说明对拟定功能主治有充分 支持作用的临床实践或临床研究情况，包括古今文献资料、既往临床应用总结或研究报告，说明研究时间、研究单位、样本量、研究类型及设计、处方、剂 型等［13］。
3 人用经验证据与儿童中药说明书变更
按照《 已上市中药变更事项及申报资料要 求》（2021）［14］，人用经验证据支持的儿童中药的说 明书变更注册包括“变更适用人群范围”“变更用法 用量 ”“替代或减去国家药品标准或药品注册标准 处方中毒性药味或处于濒危状态的药味”等。
3.1 变更适用人群范围
变更适用人群范围，指在原功能主治范围基本 不变、给药途径和剂型保持一致的情况下，增加、限 定或删除药品说明书中的适用人群范围 。涉及儿 童的变更适用人群范围，包括成人中药增加儿童适 用人群、儿童中药或儿童成人共用中药增加新的儿 童适用人群两种情形。根据《已上市中药变更事项 及申报资料要求》［14］，至少应开展针对新适用人群 范围且满足安全性评价要求、足够暴露量的确证性 临床试验。
对于已有人用经验的变更儿童适用人群品种， 可以考虑通过对人用经验的总结和研究，获得新的 儿童适用人群的有效性和安全性证据，支持确证性 临床试验，甚或直接支持新的儿童适用人群的变更 注册。
3.2 变更用法用量
变更用法用量，指在功能主治和适用人群范围 及给药途径不变的前提下，变更用法用量及疗程 等。包括使用剂量或疗程的增加或减少、儿童用法 用量的细化等情形。
儿童使用剂量或疗程增加或减少的变更注册 研究，应视其对安全性和有效性的影响，采用不同 的临床研究策略。按照《已上市中药变更事项及申 报资料要求》［14］，使用剂量增加或疗程延长者，一般 按创新药要求；使用剂量降低或疗程缩短者，至少 应进行变更前后对照确证性试验 。可以考虑通过 对人用经验的总结和研究，获得新的使用剂量或疗 程的有效性和安全性证据，支持确证性临床试验的开展。
完善或细化儿童用法用量的变更，包括药品说 明书“用法用量 ”项下有“儿童酌减 ”“小儿酌减 ”的 品种，因其未增加安全性风险，可以考虑以人用经 验证据直接支持变更注册 。对于仅在药品说明 书“注意事项”中有“儿童在医师指导下应用”“儿童 必须在成人监护下使用”标注的品种，则不在此列。
3.3 替代或减去毒性或处于濒危状态的药味
按照《已上市中药变更事项及申报资料要求》， 替代或减去毒性药物或处于濒危状态的药味的品 种变更注册，临床方面应进行对比研究［13- 14］。
若原处方制剂具有较充分的人用经验资料，可 以考虑通过总结和研究，获得有效性和安全性证 据，作为对照，支持开展等效或非劣效设计的确证 性临床试验。
4 结语
本文对中医药理论、人用经验和临床试验“三 结合”审评证据体系下的人用经验定义、证据形成， 以及人用经验证据对儿童中药新药注册和说明书 变更注册的支持情况，提出了笔者的若干建议。在 中药人用经验及证据形成方面，明确了该品种除临 床试验外所有的相关临床实践、应用或研究情况， 均属于人用经验范畴 ；其证据形成大多来源于 RWS，也可以来源于既往的临床试验或文献资料。 在支持品种或变更注册方面，拟注册品种及其原途 径、原剂型、原工艺、原用法用量、原处方制剂等的 人用经验证据，可以考虑支持确证性临床试验，甚 或直接支持品种及相关变更注册。
